我们常用“味蕾被激活了”来形容享受美味时的感受，这在细胞层面确实如此：食物中特定的分子与味蕾里的味觉细胞相遇，会激发味觉细胞产生微小的电流，进一步向大脑报告食物的味道。为了研究大脑是如何感受甜味的，浙江大学医学院郭江涛团队与浙江大学医学院/良渚实验室的徐浩新教授团队、中国科学院分子植物科学卓越创新中心范敏锐研究员、浙江大学医学院附属第四医院苏楠楠研究员合作，利用冷冻电镜解析了果蝇的甜味受体GR43a和GR64a的高分辨率三维结构，向人们展示了糖分子激活甜味受体的精细过程。相关研究于当地时间2024年2月2日以长文的形式在Science杂志在线发表。
图：昆虫甜味受体GRs感知糖分子的结构基础
甜味之“门”
我们品尝食物味道的过程也是大脑辨析食物成分、趋利避害的过程。味蕾就像一个精密的化学传感器，每个味蕾里大约有50-100个神经细胞，对于酸、甜、苦、咸、鲜等五种味道，它们各有分工。每种味觉细胞被特定的一类食物分子激发，比如肉类中的谷氨酸（氨基酸的一种）会特异性激发味蕾中的鲜味神经细胞，让大脑产生“鲜”的感觉。
糖是生命的能量来源。比起人类，果蝇似乎对糖更加渴求。果蝇的嘴、翅膀边缘、腿和产卵器都分布有甜味神经细胞，几乎浑身的细胞都在感知甜味。“感知甜味的第一步，就是糖分子结合到神经细胞上的甜味受体。”郭江涛长期从事离子跨膜运输的分子机制研究，他介绍说，果蝇甜味受体是一类位于细胞膜上的离子通道型蛋白质，其内部存在一个可以开关的孔道；孔道打开时能让细胞外的阳离子内流，从而产生神经信号。
图：果蝇感知水果中的不同糖分子
果蝇的味觉受体GRs（gustatory receptors）共有68种，在这项研究中，郭江涛重点关注了果蝇味觉细胞上的两种甜味受体：GR43a和GR64a。论文第一作者，博士生马德敏介绍，GR43a和GR64a是一类由糖分子激活的阳离子通道蛋白。如果我们把GR43a和GR64a理解为外界阳离子进入神经细胞的两个门，糖分子则是“钥匙”，果糖分子能打开GR43a，而蔗糖和麦芽糖分子能打开GR64a。研究团队想要知道，糖分子“钥匙”是如何推开甜味之“门”从而产生神经信号的。
发送“甜”的信号
研究团队首先利用电生理证明了甜味受体GR43a和GR64a是糖分子激活的阳离子通道，进而利用单颗粒冷冻电镜技术，解析了甜味受体GR43a和GR64a在未结合（称为apo态）和结合糖分子不同状态的三维结构，分辨率达2.5-2.6 Å。马德敏介绍，GR甜味受体（包括GR43a和GR64a）属于配体门控的四聚体离子通道蛋白。这类蛋白可以通过结合特定的配体分子，来调控离子进出细胞的“大门”。GR的俯视图像一枚四叶风车，每“叶”GR亚基包含7个跨膜螺旋，其中前6个跨膜螺旋S1-S6组成结合糖分子（配体）的区域，而来自四个GR亚基的第7个跨膜螺旋S7b形成离子通透的中央孔道。
郭江涛说，糖分子结合GR甜味受体的三维结构主要有两大“看点”：第一是糖分子的结合“口袋”的选择性。研究显示，GR43a通过狭窄的“口袋”识别果糖，它既不能容纳二糖，也不能稳定容纳葡萄糖等单糖；GR64a则用更大更平坦的口袋结合二糖，该口袋具有结构可塑性，可结合蔗糖和麦芽糖，但不能容纳单糖。“GR的糖结合口袋是较浅的，内部具有极性，适合识别非挥发性、水溶性的糖分子，并且具有高度选择性。”
第二大“看点”则在于“风车”中心离子通透孔道的开合方式。未结合糖分子的GR平时处于关闭状态。当果糖分子结合到GR43a时，引起第5个和第6个跨膜螺旋的移动，进而传递到形成孔道中心的第7个跨膜螺旋，导致了它的弯曲。这样，GR43a中心的孔道就有了明显“扩张”，使得细胞外的阳离子得以进入细胞内。通过这种方式，糖分子“推开”甜味受体的“大门”，向大脑释放“甜”的信号。
新的启示
“我们的工作揭示了糖分子如何结合并激活果蝇的甜味受体，为进一步了解昆虫GR家族的不同成员如何感知不同的味道提供了基础。”郭江涛说，由于味觉感知在调节昆虫生理和行为方面发挥着重要作用，这项工作将有助于害虫防治，指导开发新型害虫引诱剂或驱虫剂。除了味觉分子，GR及其相近的嗅觉受体OR蛋白还可以感受信息素、温度、光等多种化学和物理信号。因此， GR的这项工作打开了一扇大门，为进一步研究昆虫感知外界信号的分子机制打下了基础。
而对于人类来说，糖分子当然也能激活人类的味蕾，但它们打开的是另一类跨膜蛋白的“大门”——G蛋白偶联受体。有趣的是，这项研究关注的GR蛋白在人体中也是广泛存在的，其分子功能和识别配体有待进一步研究。从昆虫身上得到的GR分子结构信息，也将有助于人类进一步理解相关生命现象。
本研究论文中，浙江大学医学院博士生马德敏、浙江大学医学院/良渚实验室胡美钦研究员、浙江大学医学院博士生杨晓彤和浙江大学医学中心博士后刘强为论文共同第一作者。浙江大学基础医学院/医学院附属第四医院郭江涛研究员、浙江大学医学院/良渚实验室徐浩新教授、中国科学院分子植物科学卓越创新中心范敏锐研究员 、浙江大学医学院附属第四医院/浙江大学“一带一路”国际医学院/浙江大学国际健康研究院苏楠楠研究员为该论文共同通讯作者。此外，浙江大学医学院博士生叶繁和蔡伟杰、浙江大学医学院杨巍教授、浙江大学生命科学学院王勇研究员、中国海洋大学药学院徐锡明研究员、浙江大学冷冻电镜中心常圣海博士、中国科学院植物生理生态研究所王睿瑛、天津大学生命科学学院叶升教授也在其中做出了重要贡献。本研究受中国科学技术部、国家自然科学基金、国家重点研发计划、新基石项目、浙江省自然科学基金、国家杰出青年科学基金以及国家科技创新2030重大计划等资助。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj2609
来源 | 浙江大学学术委员会
