北京时间3月20日
在国际顶级刊物《自然》上
浙大科研团队又发表了两项
重磅科研成果
一起来看看吧！
�� 浙江大学光电科学与工程学院/海宁国际联合学院狄大卫教授和赵保丹研究员团队研发的微米和纳米钙钛矿LED（micro-PeLED和nano-PeLED）达到了传统LED难以触及的——90nm尺寸新极限，同时降尺度过程仅造成微弱的性能损耗。相关研究成果以“Downscaling micro- and nano-perovskite LEDs”为题发表在《自然》上。论文第一作者为浙江大学光电科学与工程学院博士生连亚霄、王亚馨、袁瑜才、任智翔，论文通讯作者为狄大卫和赵保丹，浙江大学是唯一通讯单位。
�� 浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科梁廷波教授团队基于前期在肝癌免疫耐药机制方面的研究积累，与合作团队成功研发出全球首个第三代溶瘤病毒VG161，突破耐药瓶颈，在复发难治性肝癌治疗中取得了突破性的疗效。相关研究成果以“Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma”为题发表在《自然》上，标志着团队在该领域的研究达到了国际领先水平。浙江大学医学院附属第一医院沈艺南、白雪莉、章琦和梁兴梅为共同第一作者，梁廷波为唯一通讯作者，浙江大学是唯一通讯单位。
新型半导体技术造就世界最小LED
“降尺度(Downscaling)”在电子科学中特指缩小基本器件尺寸的过程，引领着计算机科学、信息显示和人机交互等领域的技术革命。对于实现更加微小的器件，科学家们一直保持着不懈的追求。
“微缩”的艺术
根据信息技术的发展规律，集成电路上可容纳的晶体管数量大约每两年会翻一番，性能也会相应提升，带来电子设备越来越快的运行速度和不断降低的制造成本。
从诞生初期需要若干房间安置的计算机到如今集聚众多应用功能的小巧手机，从第一颗红光LED到如今色域宽广、色彩丰富的各式屏幕以及AR、VR眼镜……器件的“微型化”已经成为科学家们不断追求的目标。
在电子科学领域，不断缩小基本器件尺寸的过程就是——降尺度。
“目前世界最先进的显示技术是基于III-V族半导体的micro-LED，被认为是显示器的‘终极技术’。”狄大卫介绍，micro-LED就是一种“降尺度”的LED，通过缩小LED的尺寸，可实现超高清、超高精度的光电显示。
受限于复杂的工艺技术，micro-LED的制造成本极高。更为重要的是，当像素尺寸减小到约10微米或更小时，micro-LED的效率会急剧下降。而这正是超高分辨率的高端AR/VR应用所需要的像素尺寸，昂贵的价格与较低的发光效率限制了其大规模商业应用的可能。
钙钛矿LED是一种可应用于显示、照明和通讯等领域的新型光源，在色彩纯度、色域宽度上有极大的优势。几年前，从三五族半导体micro-LED的微型化研究中得到启发，狄大卫团队开始研制用于未来显示技术的更小的钙钛矿LED。
初步尝试后，团队于2021年首次提出了“微型钙钛矿LED（micro-PeLED）”的概念，后续获得了国家与国际专利。
“雕刻”更小的钙钛矿LED
“对钙钛矿LED进行微型化并不能沿用micro-LED技术。而且，传统的光刻工艺会破坏钙钛矿材料。”狄大卫说，“制造微型钙钛矿LED最简单的方法是对顶部和底部的电极接触进行图案化，用电极重叠的区域定义发光像素区域，但是这种方法会使像素边界处的钙钛矿材料暴露在电极边缘，容易产生非辐射能量损耗，进而使LED效率降低。”
“我们设计了一套局域接触工艺，其能够在附加绝缘层中引入由光刻制作的图案化窗口，以确保像素区域远离电极边缘。”连亚霄介绍。
这一工艺有效保证了LED的发光效率，使团队能够制造像素尺寸从数百微米到90纳米的钙钛矿LED。赵保丹说：“对于绿色和近红外钙钛矿LED而言，当像素尺寸在数百微米到3.5微米范围时，外量子效率均保持在20%左右。”
研究团队开发的micro和nano-PeLED相较于基于III-V族半导体的micro-LED具有优势，大约在180纳米的极小尺寸才开始显现降尺寸效应，此时的效率降低至最高值的50%。而传统micro-LED在尺寸低于10微米时效率就已经显著下降。
狄大卫说：“论文中所展示的nano-PeLED最小可达到90纳米，是迄今为止报道的最小LED像素。”基于此，团队创建的具有127000 PPI超高分辨率的LED像素阵列也摘得所有类型LED阵列最高分辨率的纪录。
向“极致”突破
在学生培养方面，团队也有自己的哲学——以解决真正的困难问题为导向形成个人的内驱力。狄大卫表示：“探索极限、做领域中最难而正确的事就是我们所有人的目标，它凝聚起整个团队的力量。”
谈到论文的技术性，“审稿人感叹于论文背后巨大的工作量”，赵保丹说，“这篇论文集合了所有主要作者所掌握的关键技术，每个人都贡献了自己的智慧和努力。”
探索LED降尺寸性能的极限本源于团队的好奇心，但要让其进一步激发生产力，还需要从实验室的发现发明走向实际应用。
实用的显示器件，需要由可编程电路驱动LED阵列来传达有用的信息，这需要产业界的合作。为此，团队与杭州领挚科技携手制作了由TFT背板驱动的有源矩阵micro-PeLED微显示器原型，能够呈现复杂的图像和视频，目前正在积极推动技术应用。
“我们很高兴看到micro和nano-PeLED作为下一代光源技术在AR/VR显示以及其他领域的重大潜力。”狄大卫说。
溶瘤病毒疗法打开晚期肝癌治疗新局面
肝细胞癌是全球范围内预后较差的恶性肿瘤之一，治疗后易复发，患者的5年生存率仅为18%左右。肝癌早期的常见症状为腹痛、乏力、体重下降等，由于症状不明显，许多患者在确诊时已进入中晚期，错过了手术切除的黄金时间。
晚期肝癌的治疗尤为棘手，尽管靶向治疗和免疫治疗取得了一定进展，但多轮治疗后的耐药问题突出，导致许多患者面临治疗选择有限、预后不佳的困境。因此，开发全新的治疗策略，成为临床亟待解决的难题。
破解“无药可医”的困局
经过免疫药物、靶向药物等多轮药物治疗，肝癌细胞容易产生耐药性。耐药性不仅使癌细胞挣脱药物的“束缚”，重获生长动力，导致病患的肝功能进一步衰竭，还可能引发腹水、黄疸、肝性脑病等严重并发症，极大地影响患者的生存期和生活质量。
“肝癌的标准治疗方案只有一线和二线，三线治疗尚无标准方案，这意味着一旦患者对现有药物产生耐药性，就可能陷入‘无药可医’的困境。”梁廷波介绍，这就急需一种新型机制的药物来对抗肝癌。
溶瘤病毒是一类用于免疫疗法的“抗癌特工”。作为抗癌届的“新星”，经过基因修饰安装上癌细胞“定向GPS”，再接入一些外源性“助手”，它就可以选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞，同时激活机体免疫系统，使得这些病毒产生全身性的抗肿瘤效应。
“溶瘤病毒可携带并表达丰富的外源性基因，通过增强免疫活化，抑制免疫逃逸，从而杀灭更多的癌细胞。”沈艺南介绍，受此启发，团队开始挖掘溶瘤病毒在肝癌治疗中的巨大潜力。
肝癌治疗的新希望
多年以来，梁廷波团队致力于搭建并逐步扩大溶瘤病毒创新转化平台，整合研究与临床资源，推动溶瘤病毒的基础科研、药物研发和临床转化。
经过近十年的研究，针对复发难治性肝癌，团队首次将溶瘤病毒疗法应用于三线肝癌患者的治疗，设计开发了一种携带多免疫刺激因子的新型溶瘤病毒VG161，并取得了极佳的疗效。
该病毒通过表达IL-12和IL-15，有效激活机体的获得性免疫和固有免疫反应，同时表达免疫检查点阻断肽，不仅激活了系统性抗肿瘤免疫，还逆转了肿瘤的免疫逃逸机制，并被国家药监局认定为“突破性疗法”。
“目前以表达多个免疫刺激因子为特点的新一代溶瘤病毒正不断涌现，有可能成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破，而VG161就是其中代表。”梁廷波说，肿瘤免疫疗法是癌症治疗的第三次“革命”，溶瘤病毒作为肿瘤免疫疗法的重要方向之一，对正常组织影响小，对晚期肿瘤仍有效，理论上可防复发，患者有望获得最终治愈。
研究结果显示，VG161作为三线药物治疗肝癌的客观缓解率（ORR）达到17.65%，总生存期（OS）达到9.4个月，整体疗效与标准二线治疗方案相当，实现了重要的突破。
“三明治疗法”
临床上约90%的肝癌是由慢性乙肝发展而来，大部分患者需要长期口服抗乙肝病毒药物。而抗乙肝病毒药物是否会影响溶瘤病毒的疗效，是患者和临床医生共同关心的问题。
通过体内、外实验，团队证实了口服抗乙肝病毒药物不影响VG161的复制和疗效。“这个结果打消了一直以来深埋于患者和医生心中的疑虑。”沈艺南说。
令人欣喜的是，团队发现在入组前接受免疫治疗超过3个月的患者在接受VG161治疗后，中位总生存期从原来的9.4个月，显著延长到了17.3个月。
而患者出组后继续使用原来已经耐药的标准系统治疗方案，生存时间居然进一步延长。这不仅提示VG161可能在一定程度上逆转了肝癌耐药，还为肝癌的治疗带来了全新的“三明治疗法”，即系统治疗—VG161—系统治疗，VG161就是这个其中的关键“夹心”。
梁廷波认为，这项研究为克服肿瘤耐药性开辟了全新的路径，展现了溶瘤病毒在肿瘤免疫治疗中的巨大潜力，未来有望为更多晚期癌症患者带去希望。
来源：浙江大学
