近年来，溶瘤病毒疗法和过继T细胞疗法在内的新型免疫治疗方法引起了广泛的关注。溶瘤病毒疗法是利用能够选择性在肿瘤细胞内大量复制的病毒摧毁肿瘤细胞。在此过程中，所激发免疫反应以招募更多的免疫细胞继续杀死残余的肿瘤细胞。然而，溶瘤病毒来源的治疗方法也面临着一些挑战，如何有效地将溶瘤病毒输送到肿瘤部位，以及如何克服肿瘤微环境的免疫抑制作用是目前该疗法亟需解决的问题。
2024年2月9日，浙江大学药学院/先进药物递释系统全国重点实验室平渊团队在Nature Biotechnology杂志发表了题为“An oncolytic virus–T cell chimera for cancer immunotherapy”的研究论文，开发了一种名为ONCOTECH（溶瘤病毒-T细胞嵌合体）的递送技术，用以同时增强溶瘤病毒的靶向输送和改善肿瘤微环境。浙江大学药学院平渊教授为该论文独立通讯作者，浙江大学药学院博士生陈宇轩及陈小红为该论文共同第一作者，合作者包括中国科学院过程工程研究所魏炜研究员及厦门大学刘刚教授。
该技术首先构建了一个表达CRISPR/Cas9的溶瘤腺病毒，使用含有特定抗原表达的生物膜对该溶瘤腺病毒进行膜包被，再通过T细胞表面的T细胞受体携带膜包被的基因编辑溶瘤腺病毒（命名为eOA）。该研究发现，T细胞能够增强eOA的实体瘤靶向输送，通过在瘤内基因编辑PD-L1基因改善肿瘤微环境，可以同时增强溶瘤病毒疗法和过继T细胞疗法的实体瘤治疗。为进一步推进临床转化，团队对ONCOTECH技术进行了升级，使用了表达特定抗原的HEK293细胞来制备含有基因编辑溶瘤病毒的囊泡，再使其携带到特定抗原的CAR-T细胞表面，使用具有人免疫系统的人源化小鼠，在人原位脑瘤模型、人原位肺癌、人胰腺癌PDX模型中进一步验证了该系统的治疗效果，并且比单独使用溶病毒或T细胞的疗效更佳。此外，ONCOTECH也能够诱导肿瘤的长期免疫记忆，防止肿瘤的复发。
图1. 基因编辑溶瘤病毒-T细胞嵌合体用于增强溶瘤病毒疗法和过继T细胞疗法
该研究为溶瘤病毒静脉靶向递送及克服肿瘤免疫抑制微环境提供了策略，并为溶瘤细胞与T细胞的联合疗法的临床转化提供了新思路。
来源：浙江大学药学
